Durante bastante tiempo el tiotropio ha disfrutado de una envidiable posición como único broncodilatador de referencia para la EPOC, pero en los últimos años se han ido comercializando, y promocionado fuertemente, diversos fármacos para esta enfermedad. Las combinaciones de anticolinérgicos (LAMA) y agonistas beta de acción larga (LABA) han irrumpido con fuerza. De hecho, la versión de 2017 de la Guía GOLD, las sitúa como de primera elección para los pacientes en el grupo GOLD D Un argumento esgrimido a favor de la combinación de broncodilatadores es el que puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios en comparación con el incremento de dosis de uno solo. Esto casa mal con el hecho de que, en las combinaciones comercializadas, los LAMA ya están a dosis plenas. Entonces, ¿cuál la aportación terapéutica de la asociación LAMA+LABA frente a la monoterapia con LAMA? Nos encontramos con el problema de que los medicamentos se aprueban en base a su eficacia para aumentar el FEV1, variable subrogada con una muy pobre correlación con el estado de salud. Así que vamos a fijarnos en resultados de importancia para el paciente como la disnea, la calidad de vida  o las exacerbaciones; con el hándicap de que generalmente son variables secundarias en los ensayos clínicos. Sólo consideraremos los estudios de al menos 12 semanas para síntomas (generalmente fueron de 24-26 semanas) y de un año para exacerbaciones. La disnea se mide con el índice transicional  (TDI) que tiene un rango de -9 a +9, cuanto más bajo, más deterioro. La mínima diferencia de relevancia clínica es de un punto. Cuando se han comparado con LAMA en monoterapia, ninguna asociación LAMA+LABA ha logrado diferencias de relevancia clínica. La calidad de vida relacionada con la salud mide mediante el cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ). La puntuación tiene un rango de 0 a 100, mayor cuanta peor salud. La mínima diferencia de relevancia clínica es de cuatro puntos. Ninguna asociación LAMA-LABA ha demostrado mejoras cínicamente relevantes.   En exacerbaciones moderadas o graves, definidas como empeoramiento de los síntomas durante dos días consecutivos que requiriera tratamiento con corticoides sistémicos o antibióticos; no se encontraron diferencias significativas en las comparaciones de glicopirronio/indacaterol o tiotropio/olodaterol frente a tiotropio. Al comparar glicopirronio/indacaterol con glicopirronio, el intervalo de confianza fue de 0,01 a 0,25 exacerbaciones menos por paciente-año. Las exacerbaciones graves son las que requirieron hospitalización o estancia en urgencias. En los pocos ensayos de duración suficiente para evaluarlas, no se encontraron diferencias significativas. En cuanto a los eventos adversos graves hay que tener en cuenta que en los ensayos con estos fármacos es una variable que combina eficacia y seguridad ya que incluye exacerbaciones de EPOC, que fueron los eventos más comunicados. Pues bien, en ningún caso se observan diferencias significativas. ¿Y cuáles son los resultados de LAMA+ LABA frente a LABA+corticoide inhalado? Ni en disnea ni en calidad de vida relacionada con la salud han logrado diferencias de relevancia clínica. En lo que respecta a las exacerbaciones se llevó a cabo el ensayo FLAME, destinado a medirlas, que merece algunas consideraciones.

• Comparó glicopirronio/indacaterol con salmeterol/fluticasona
• Antes de aleatorizar, los pacientes pasaban por una fase pre-inclusión de cuatro semanas con tiotropio, en la cual fueron excluidos el 30%. Esto puede suponer una selección de pacientes con buena respuesta  y tolerabilidad a LAMA.
• Un 24% de los pacientes eran del grupo GOLD B, donde no se recomiendan los corticoides inhalados, por el riesgo de neumonía.

Con estos antecedentes, el resultado fue un intervalo de confianza de 0,11 a 0,30 menos exacerbaciones moderadas o graves por paciente-año con glicopirronio/indacaterol que con salmeterol/fluticasona. No hubo diferencias significativas en exacerbaciones graves. Como era esperable, hubo más neumonías en el grupo de salmeterol/fluticasona (4,8% vs 3,2%) ¿Qué podemos concluir?

• No hay diferencias de relevancia clínica entre las asociaciones LAMA+LABA y los LAMA en monoterapia.
• Sólo indacaterol/glicopirronio aporta estudios con el objetivo de medir prevención de exacerbaciones, con resultados  muy modestos.
• La comparación con LABA+corticoide viene lastrada por la exclusión de pacientes en una fase previa con LABA y por la inclusión de pacientes en los que el LABA+corticoide no estaba indicado.

Sin excluir que podrían beneficiarse algunos pacientes que no respondan a la monoterapia, los datos no apoyan el uso de LAMA+LABA como terapia de primera elección.       Basado en el artículo publicado en