Hemos superado el 2020, el año de la COVID-19 y estamos ya en el 2021, el año de la vacuna. Pero no todo es COVID-19…, así que en esta primera entrada del año hemos querido pasearnos por las alertas de seguridad publicadas por la AEMPS durante el 2020 para empezar el año teniéndolas en mente. Empezamos el año con la suspensión de comercialización del ingenol mebutato (Picato), por su riesgo de cáncer cutáneo. Este medicamento indicado para queratosis actínica no hiperqueratósica y no hipertrófica en adultos, autorizado desde 2012, ha llamado la atención del Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC, en sus siglas en inglés) por los resultados de varios ensayos clínicos en los que se muestra una mayor incidencia de tumores cutáneos en pacientes tratados con este fármaco. El mismo resultado obtuvo el acetato de ulipristal (Esmya), suspendido en marzo por su relación con el fallo hepático grave. Ya venían avisando, puesto que en 2018 se revisaron las condiciones de autorización debido a casos de fallo hepático con necesidad de trasplante. En septiembre, la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento se consideró desfavorable. Resultado, revocación de la autorización de ulipristal 5mg para la Unión Europea. En febrero nos recordaron que la ciproterona a dosis superiores de 25mg/dia (Androcur), podía dar lugar a meningiomas. De acuerdo con los resultados de una cohorte francesa, en la que se observó una asociación dosis dependiente acumulada entre el acetato de ciproterona y la aparición de meningiomas, se concluye recomendar su uso en la mínima dosis eficaz y sólo cuando las alternativas no sean posibles o se hayan mostrado ineficaces. No se presentaron nuevas restricciones para el uso en cáncer de próstata. En la siguiente tabla extraída de la ficha técnica, se muestra la tasa de incidencia de este efecto adverso, a partir de la dosis acumulada:

Dosis acumulada de acetato de ciproterona	Tasa de incidencia (en pacientes-años	HR (IC del 95%)a
Ligeramente expuestas (<3g)	4,5/100.000	Ref
Expuestas a ≥3g	23,8/100.000	6,6 [4,0 – 11,1]
12 a 36g	26/100.000	6,4 [3,6 – 11,5]
36 a 60g	54,4/100.000	11,3 [5,8 – 22,2]
> 60g	129,1/100.000	21,7 [10,8 – 43,5]

^aAjustado en base a la edad como variable tiempo-dependiente y al estrógeno en el momento de la inclusión. Para que nos hagamos una idea, una dosis acumulada de 12g puede corresponder por ejemplo, a un año de tratamiento con 50mg/día durante 20 días cada mes. Más tarde llegó la supresión de la indicación en pediatría de la domperidona. Este antagonista dopaminérgico autorizado en su momento para el alivio de los síntomas de náuseas y vómitos (tanto en adultos como en niños) así como para el tratamiento de la sensación de plenitud epigástrica, malestar abdominal alto y regurgitación del contenido gástrico (indicación reservada exclusivamente a población adulta) vio restringidas sus indicaciones en 2014. Fruto de la primera evaluación del PRAC, quedó establecido el riesgo de aparición de trastornos del ritmo cardiaco (prolongación del intervalo QT), sobretodo en mayores de 60 años. Se identificó que las formulaciones rectales no permitían ajustar la dosis según el peso corporal, por lo que se podía exponer al paciente a dosis superiores a las recomendadas. Y finalmente, se avaló la relación beneficio-riesgo favorable solamente en el alivio de los síntomas de náuseas y vómitos, limitando de este modo la indicación. En la evaluación hecha pública este año, se concluye que la eficacia de domperidona añadida a la terapia de rehidratación en el alivio de náuseas y vómitos agudos en menores de 12 años, no aporta beneficio frente a placebo. De este modo, domperidona queda autorizada para el alivio de los síntomas de náuseas y vómitos en adultos y mayores de 12 años, que pesen 35kg o más. La dosis será de máximo 30mg/día y debe ser utilizada el menor tiempo posible y a la menor dosis eficaz en el control de los síntomas. Y en marzo llegó el coronavirus, haciendo que información como el cambio de excipientes de la formulación de Eutirox, fuera un pequeño caos a la hora de avisar a los pacientes y de actualizar los planes terapéuticos, puesto que todas las energías estaban puestas en la pandemia… Vimos cómo se disparó el uso de cloroquina/hidroxicloroquina como prevención y tratamiento de la COVID-19, requiriendo incluso el seguimiento y control de su dispensación en farmacia comunitaria para garantizar que pacientes con lupus o artritis reumatoide pudieran acceder a su medicación. Con este nuevo uso, añadido al tratamiento con azitromicina como posible antibiótico en caso de neumonía atípica por coronavirus, se requirió destacar  el efecto combinado, sobre la prolongación del intervalo QT. Aunque no es el único efecto adverso a tener en cuenta. Debido al mecanismo de infección del SARS-CoV-2, aparecieron hipótesis sobre el riesgo de mayor gravedad en los pacientes tratados con IECA o ARA-II, observados en modelos in-vitro y estudios en animales. La Cochrane llevó a cabo una revisión sistemática y metaanálisis, para determinar la asociación entre el uso de IECA o ARA-II y un mayor incremento del riesgo de infección, si existen diferencias en la severidad y mortalidad por la infección entre los pacientes que toman o no IECA o ARA-II. La conclusión del estudio sugirió que el uso de estos medicamentos no incrementa el riesgo de infección por COVID-19, el riesgo de infección más grave o mayor riesgo de mortalidad. De este modo, la AEMPS terminó elaborando una nota sobre su seguridad. De las pocas notas en positivo que se suelen publicar. Entre medias surgieron alertas como la relacionada con el uso de las dihidropirimidinas en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa. El déficit de esta enzima, imprescindible para la metabolización de fluouracilo, supone un riesgo importante de reacciones adversas: estomatitis, diarrea, inflamación de mucosas, neutropenia e incluso reacciones neurológicas. El principal fámaco autorizado en España es el fluorouracilo cuya indicación tópica no se ha relacionado con este problema, por su escasa absorción sistémica. Pero su forma inyectable, así como la existencia de profármacos (capecitabina, tegafur) comercializados para el tratamiento de distintos tipos de cáncer requieren antes de su uso determinar el genotipo y fenotipo del paciente. Otra alerta fue la relacionada con los errores de reconstitución y administración de medicamentos con leuprorelina de liberación prolongada en el tratamiento del cáncer de próstata. No será porque no veníamos avisados… Ya en 2014, la AEMPS publicó una nota informando de la falta de eficacia de Eligard debida a errores durante el proceso de reconstitución y proponía cambiar de especialidad en caso de no estar seguro de garantizar la correcta preparación del fármaco. Además en 2017, el laboratorio comercializador notificó información de seguridad para profesionales sanitarios. Finalmente en 2019, se publicaron instrucciones de preparación y administración, así como un vídeo de cómo usar Eligard. Lutrate y Procrin son las otras especialidades, cada una con su particular modo de reconstitución. Esperemos que ante este nuevo aviso tengamos presente la cuidadosa preparación que requiere este medicamento. Pasado el verano surgió una nueva alerta relacionada con las fluoroquinolonas. En esta ocasión por el riesgo de insuficiencia valvular y regurgitación cardíaca tanto en su administración inhalada como sistémica. Y es que les crecen los enanos a este grupo de antibióticos sintéticos… Hace tiempo que se conocen las reacciones adversas graves del sistema musculoesquelético (tendinitis, debilidad muscular, mialgia, artralgia), así como las reacciones graves sobre el sistema nervioso central y periférico (neuropatía periférica, insomnio, fatiga, depresión, deterioro de la vista, olfato, audición, gusto y tacto). En 2018 se modificó la ficha técnica, añadiendo entre otros, el riesgo de aneurisma y disección aórtica en población de edad avanzada. El PRAC llevó a cabo su evaluación y una audiencia pública sobre estos medicamentos, en la que participaron también pacientes. En ella se lee: “Los pacientes coincidieron en la necesidad de limitar notablemente el uso de quinolonas y fluoroquinolonas y opinaban que estos medicamentos solo deberían utilizarse en situaciones de vida o muerte, cuando ninguna otra solución es eficaz, o en infecciones graves confirmadas por análisis de laboratorio. Además, los pacientes deberían dar su consentimiento informado antes del tratamiento.” Interesante reflexión sobre un grupo de medicamentos con más de 100 indicaciones en Europa y sobre el que el Plan Nacional de Resistencia a Antibióticos (PRAN) reclama reducir su uso. Poco a poco se alinean los astros, aunque tenga que ser por efectos indeseables. Bueno, es la relación beneficio-riesgo. Durante el último trimestre se publicaron nuevas recomendaciones relacionadas con medicamentos de prescripción y seguimiento hospitalario, pero que por la seguridad de los pacientes nos deben sonar. Dos iban dirigidas a prevenir riesgos en pacientes tratados para la esclerosis múltiple remitente-recurrente (fingolimod y riesgo hepático, dimetilfumarato y riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva) y una, a actualizar la información sobre el riesgo del uso de dolutegravir durante el primer trimestre del embarazo. Los datos más recientes, con un mayor número de bebés nacidos de madres expuestas al fármaco, no indican que exista un mayor riesgo de defectos congénitos en los recién nacidos respecto a los expuestos a otros tratamientos para el VIH. Metidos de lleno en la segunda oleada de la COVID-19 se publicó el real decreto por el que se regulan los estudios observacionales con medicamentos. Una norma que revisamos detenidamente en este blog y que debía y debe facilitar la realización de estudios observacionales sobre uso de medicamentos. Todo ello, con el objetivo de mejorar su uso seguro. Para finalizar el 2020 y ante la gran expectación de la nueva vacuna, la AEMPS publicó un plan de vigilancia de la seguridad de las vacunas frente a la COVID-19, de modo que se intensifican las acciones de farmacovigilancia ante este nuevo medicamento. Al terminar este paseo por las notas de seguridad no puedo evitar pensar en el trabajo de revisión clínica de la medicación o revisión centrada en la persona que los FAPs llevamos a cabo. Función específica que deberemos intensificar para aliviar el estrés asistencial producido por esta pandemia. A ver qué novedades en seguridad nos trae este 2021.

¡Feliz año a tod@s! 

Entrada elaborada por Rita Puig. Directora del comité editorial del Blog Sefap. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.